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Eukaryoten: Methylierung von DNA

Dass Umweltbedingungen Einfluss auf die Aktivität von Genen nehmen, ist lange bekannt. Ich erinnere hier an das berühmte Schulbuchbeispiel mit dem lac-Operon bei bestimmten Bakterien. Wenn im Außenmedium die Lactose-Konzentration hoch und gleichzeitig die Glucose-Konzentration niedrig ist, löst sich ein Repressorproteink, das zuvor am Operator des lac-Operons gesessen hat, und die Strukturgene des lac-Operons können transkribiert werden. Die daraus gebildeten Enzyme bauen dann den Nährstoff Lactose ab. Sinkt die Lactose-Konzentration im Außenmedium, verändert der Repressor seine Struktur derart, dass er sich wieder an den Operator setzt und die Transkription der lac-Gene unterbindet. Hier haben wir einen ganz einfachen Mechanismus, mit dem Umweltfaktoren die Transkriptionsrate von Genen beeinflussen können. Diese Art der Genregulation ist allerdings sehr kurzfristig ausgelegt; mal sitzt der Repressor am Operon, mal löst er sich…

Daneben gibt es andere Arten der Genregulation, beispielsweise beeinflusst der Packungsgrad des DNA-Histon-Komplexes im Zellkern die Transkriptionsrate vieler Gene. Ist die DNA sehr dicht verpackt, werden überhaupt keine Gene abgelesen, während an den Stellen im Zellkern, wo die DNA recht locker verpackt ist, Transkription stattfindet (falls die Gene nicht gerade durch Repressormoleküle blockiert werden).

In den letzten Jahrzehnten hat man bei Eukaryoten einen weiteren Mechanismus der Genregulation entdeckt, nämlich die Methylierung der DNA. Bestimmte Enzyme, die Methyltransferasen, hängen eine Methylgruppe (-CH3) an bestimmte Cytosin-Moleküle des DNA-Doppelstranges, vor allem an Cytosin-Moleküle, deren Nachbar ein Guanin-Molekül ist. Gerade CG-Paare, die sich am Anfang eines Genes befinden, werden besonders häufig methyliert. Eine solche Methylierung verhindert in den meisten Fällen ein Abschreiben des Gens durch die RNA-Polymerase.

Einzelheiten zur DNA-Methylierung

Es gibt bei Säugetieren zwei Arten der DNA-Methylierung, die sich in ihrer Funktion unterscheiden: Erhaltungs-Methylierung und Neu-Methylierung.

Erhaltungs-Methylierung

Wenn sich die DNA verdoppelt hat, muss dafür gesorgt werden, dass das Methylierungsmuster der alten DNA auf die Tochter-DNA übertragen wird. Ansonsten werden in den Tochterzellen Gene aktiv, die in der Mutterzelle durch die Methylierung deaktiviert waren. Für diese Erhaltungs-Methylierung (engl.: Maintenance methylation) ist die Methyltransferase DNMT1 zuständig.

Neu-Methylierung

Manchmal ist es erforderlich, DNA-Bereiche, die bisher noch nicht methyliert waren, durch Methylgruppen zu deaktivieren. Für diese Neu-Methylierung (engl.: de novo methylation) sind die beiden Methyltransferasen DNMT3a und DNMT3b zuständig. Besonders häufig kommt eine solche Neu-Methylierung in den frühen Phasen der Embryonalentwicklung eines Säugetiers vor.

Mechanismus

Auf den genauen Mechanismus der DNA-Methylierung kann hier nicht eingegangen werden, das ist auch nicht die Aufgabe dieser für den Schulunterricht konzipierten Seite.

DNA-Methylierung und Epigenetik

Das ist ein ganz aktuelles Forschungsgebiet der Genetik. Wie kann die Umwelt das Methylierungsmuster eines Organismus beeinflussen? Dass das geht, weiß man inzwischen. Man hat heute eine völlig andere Sicht auf die Frage "Gene oder Umwelt". Man weiß inzwischen, dass viele Umweltfaktoren wie Stress, Nahrungsmangel oder -überschuss etc. das Methylierungsmuster eines Menschen verändern können, so dass bestimmte Gene aktiviert werden, andere dagegen stillgelegt werden.

Und nicht nur das: Das Aktivierungsmuster kann auf die Nachkommen vererbt werden, wie zahlreiche Studien inzwischen belegen, zum Beispiel an Kindern von Menschen, die im letzten Weltkrieg Hunger leiden mussten. Ein ganz hervorragender, frei zugänglicher Artikel zu diesem Thema ist in einem Spiegel-Heft des Jahres 2010 erschienen.

Eine der interessantesten Fragen der Epigenetik ist sicherlich, woher die Methyltransferasen eigentlich wissen, welche Gene sie methylieren müssen. Professorin Dr. Ingrid GRUMMT (Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, siehe auch Pressemitteilung) hat nun entdeckt, dass bestimmte nichtcodierende RNAs eine wichtige Rolle bei der Methylierung spielen.

Und so funktioniert es:

Auf unserer DNA befinden sich Abschnitte, die für bestimmte RNA-Moleküle codieren. Die durch normale Transkription gebildeten pRNAs (so nennt man diese RNA-Moleküle) sind nun komplementär zu den Promotoren oder Operatoren (Genaueres weiß man noch nicht bzw. ich habe es noch nicht genau genug recherchiert) von bestimmten Genen. Dort lagern sich die pRNAs dann an, so dass sich eine Dreifach-Helix bildet, bestehend aus der normalen Doppelhelix plus der passenden pRNA. An diese Dreifach-Helix nun können die Methyltransferasen andocken und die DNA gezielt methylieren.

Das Interessante dabei ist, dass ca. die Hälfte unserer DNA für solche nichtkodierende RNA zuständig ist. Ingrid GRUMMT meint nun, dass es durchaus denkbar ist, dass für alle Gene, die zeitweise stillgelegt werden, nichtcodierende RNA-Moleküle vorhanden sind.

Histone und DNA-Methylierung

Heute morgen habe ich einen tollen Artikel im Spektrum der Wissenschaft gelesen, der genau dieses Thema behandelt. Dieser Artikel, "Die Epigenetik neurodegenerativer Erkrankungen" von André Fische, der leider nicht frei zugänglich ist, beschreibt die Rolle der Histone bei der DNA-Methylierung.

Histone sind die Proteine, die für das "Aufwickeln" der DNA verantwortlich sind. So bilden jeweils zwei H2A-, H2B-, H3- und H4-Histone einen großen Proteinkomplex, das Nucleosom. Um ein solches Nucleosom windet sich ein DNA-Abschnitt, der genau 147 Nucleotide lang ist, in zwei Schlaufen (siehe meine Seite "Organisation der DNA").

Nun gibt es ein Enzym namens Histonacetyltransferase (HAT), das in der Lage ist, bestimmte Aminosäuren der Histone mit Actetylgruppen (-CH3-COOH; im Grunde sind das Essigsäure-Moleküle, denen ein H-Atom fehlt) zu versehen. Man spricht hier auch von einer Acetylierung.

Eine Aminosäure wird besonders "gern" acetyliert, nämlich die basische Aminosäure Lysin. Wenn Lysin acetyliert wird, gibt die Aminogruppe der Seitenkette ihr zusätzliches Proton ab - sie ist dann nicht mehr positiv geladen, sondern neutral.

Werden mehrere solcher Lysin-Seitenketten acetyliert, verliert das Nucleosom allmählich seine positive Ladung, und die negativ geladene DNA (die Phosphatgruppen der DNA sind normalerweise negativ geladen) wird nicht mehr so gut von den Histonen der Nucleosomen angezogen. Die Bindung zwischen Histonen und DNA wird lockerer, und das wiederum begünstigt das Ablesen bestimmter Gene.

Aber das ist nur eine Folge der Acetylierung der Histone. Enzyme, die für die Methylierung der DNA zuständig sind (siehe oben) erkennen das Acetylierungsmuster der Histone und beginnen dann, die um die Histone herumgewickelte DNA zu methylieren - oder umgekehrt Methylgruppen zu entfernen. Das Entfernen von Methylgruppen wiederum hat eine weitere Auflockerung der Histon-DNA-Struktur zur Folge, was eine Transkription der entsprechenden Gene wieder leichter macht.

Epigenetik und Lamarck

Bereits der französische Biologie Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829) vermutete, dass Veränderungen der Umwelt zu Veränderungen (Modifizierungen) bestimmter Organe führen. Höhenfische beispielsweise, die immer im Dunklen leben, benutzen ihre Augen nicht mehr, und in der Folge bilden sich die Augen im Laufe des Lebens bei einem Höhlenfisch immer weiter zurück. Diese Modifizierung wird dann an die Nachkommen weitergegeben. Die Erkenntnisse der heutigen Epigenetik führen zu ähnlichen Aussagen. Frauen, die im harten Hungerwinter 1944 Kinder zur Welt brachten, berichten, dass ihre Kinder im Erwachsenenleben verstärkt unter Krankheiten und Allergien zu leiden hatten. Selbst ihre Enkel hatten statistisch gesehen häufiger bestimmte Krankheiten und Allergien als die Durchschnittsbevölkerung. Diesem eindeutig dokumentierten Phänomen liegen vermutlich epigentische Prozesse zu Grunde (DNA-Methylierung), die entfernt an Lamarcks These der Vererbung erworbener Eigenschaften erinnern.

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